இழந்த புரதங்களை வீட்டிற்கு கொண்டு வருதல்

மனிதநேயம் மற்றும் அறிவியல் பள்ளியில் வேதியியல் உதவிப் பேராசிரியரான ஸ்டீவன் பானிக் மற்றும் ஸ்டான்போர்ட் பல்கலைக்கழகத்தில் உள்ள சரஃபான் செம்-ஹெச் நிறுவன அறிஞர் மற்றும் அவரது ஆய்வகம் தவறான புரதங்களை செல்களுக்குள் அவற்றின் சரியான வீடுகளுக்குத் திரும்பச் செலுத்த உதவும் ஒரு புதிய முறையை உருவாக்கியுள்ளது. இந்த முறையானது, உயிரணுவின் வெவ்வேறு பகுதிகளுக்கு புரதங்களை நகர்த்த உதவும் வகையில், இயற்கையாக நிகழும் விண்கலங்களின் செயல்பாட்டை மறுபயன்படுத்துவதை உள்ளடக்குகிறது. “இலக்கு இடமாற்றம் செயல்படுத்தும் மூலக்கூறுகள்” அல்லது TRAMகள் எனப்படும் புதிய வகை மூலக்கூறுகளை குழு உருவாக்கியுள்ளது, அவை இந்த இயற்கை விண்கலங்களை வெவ்வேறு சரக்குகளை எடுத்துச் செல்லும் — சில புற்றுநோய்களில் கருவில் இருந்து ஏற்றுமதி செய்யப்படும் புரதங்கள் போன்றவை — சவாரிக்காக. இல் வெளியிடப்பட்டது இயற்கை செப்டம்பர் 18 அன்று, இந்த உத்தி நோய்களுடன் தொடர்புடைய புரத தவறான இடத்தை சரிசெய்வதற்கும், செல்களில் புதிய செயல்பாடுகளை உருவாக்குவதற்கும் ஒரு சிகிச்சைக்கு வழிவகுக்கும்.

“நாங்கள் இழந்த புரதங்களை எடுத்து வீட்டிற்கு கொண்டு வருகிறோம்” என்று பானிக் கூறினார்.

விண்கலங்கள் மற்றும் பயணிகள்

நமது உயிரணுக்களில் கரு, டிஎன்ஏவின் பாதுகாப்பான வீடு அல்லது ஆற்றல் உற்பத்தி செய்யப்படும் மைட்டோகாண்ட்ரியா போன்ற பல பிரிவுகள் உள்ளன. இந்த அனைத்துப் பகுதிகளுக்கும் இடையில் சைட்டோபிளாசம் உள்ளது. செல்லின் பல இடங்கள் முழுவதும் புரதங்கள். அவை அனைத்து வகையான செயல்களுக்கும் பொறுப்பாகும் — மூலக்கூறுகளை உருவாக்குதல் மற்றும் உடைத்தல், தசைகளை சுருங்குதல், சிக்னல்களை அனுப்புதல் — ஆனால் அவை சரியாக செயல்பட, அவை அந்தந்த செயல்களை சரியான இடத்தில் செய்ய வேண்டும்.

“செல்கள் உண்மையில் நெரிசலான இடங்கள்,” பானிக் கூறினார். “ஆர்.என்.ஏ, லிப்பிடுகள், பிற புரதங்கள் போன்ற அனைத்து வகையான பிற மூலக்கூறுகளையும் கடந்து செல்லும் கூட்டத்தினூடே புரோட்டீன்கள் சிணுங்குகின்றன. எனவே ஒரு புரதத்தின் செயல்பாடு அது என்ன செய்ய முடியும் மற்றும் பிற மூலக்கூறுகளுடன் அதன் அருகாமையால் வரையறுக்கப்படுகிறது.”

நோய்கள் சில சமயங்களில் இந்த அருகாமையின் தேவையைப் பயன்படுத்தி, புரதங்களை மாற்றுவதன் மூலம் சேதத்திலிருந்து உயிரணுவைப் பாதுகாக்க முடியும். இந்த வகையான பிறழ்வுகள் ஒரு தொகுப்பில் தவறான முகவரியை வைப்பது, ஆரோக்கியமான உயிரணுக்களில் புரதங்கள் செல்லாத இடத்திற்குச் செல்வது போன்றது.

சில நேரங்களில், இந்த இயக்கம் புரதத்தை முழுவதுமாக வேலை செய்வதை நிறுத்துகிறது. டிஎன்ஏவில் செயல்படும் புரதங்கள், உதாரணமாக, சைட்டோபிளாஸில் எந்த டிஎன்ஏவையும் கண்டுபிடிக்காது, எதுவும் செய்யாமல் மிதந்துவிடும். மற்ற நேரங்களில், இந்த இயக்கம் ஒரு புரதம் கெட்ட நடிகராக மாற வழிவகுக்கிறது. எடுத்துக்காட்டாக, ALS இல், ஒரு பிறழ்வு FUS எனப்படும் ஒரு குறிப்பிட்ட புரதத்தை அணுக்கருவிலிருந்து சைட்டோபிளாஸிற்கு அனுப்புகிறது, அங்கு அது நச்சுக் கட்டிகளாகத் திரட்டப்பட்டு இறுதியில் உயிரணுவைக் கொல்லும்.

பானிக் மற்றும் அவரது குழுவினர், பயணிகளின் புரதங்களை தங்களின் சரியான வீட்டிற்கு எடுத்துச் செல்ல மற்ற புரதங்களை ஷட்டில்களாகப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் புரதங்களின் இந்த நோக்கத்துடன் தவறான இடமாற்றத்தை எதிர்த்துப் போராட முடியுமா என்று யோசித்தனர். ஆனால் இந்த விண்கலங்கள் பெரும்பாலும் பிற செயல்பாடுகளைக் கொண்டிருக்கின்றன, எனவே சரக்குகளை எடுத்துச் சென்று புதிய இடத்திற்கு கொண்டு செல்ல குழு விண்கலத்தை சமாதானப்படுத்த வேண்டும்.

இதைச் செய்ய, பானிக் மற்றும் அவரது குழு TRAM எனப்படும் புதிய வகையான இரு தலை மூலக்கூறை உருவாக்கியது. ஒரு தலை விண்கலத்தில் ஒட்டிக்கொள்ளும் வகையில் வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளது, மற்றொன்று பயணிகளுக்கு ஒட்டிக்கொள்ளும் வகையில் வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளது. விண்கலம் போதுமான வலிமையுடன் இருந்தால், அது பயணிகளை அதன் சரியான இடத்திற்கு கொண்டு செல்லும்.

சவாரிக்கு சேர்த்து

குழு இரண்டு நம்பிக்கைக்குரிய வகை விண்கலங்களில் கவனம் செலுத்தியது, ஒன்று புரதங்களை கருவுக்குள் இழுக்கிறது, மற்றொன்று கருவில் இருந்து புரதங்களை ஏற்றுமதி செய்கிறது. வேதியியல் பட்டதாரி மாணவர் மற்றும் காகிதத்தில் முதல் ஆசிரியரான கிறிஸ்டின் என்ஜி, ஷட்டில் மற்றும் பயணிகளை ஒன்றாக இணைக்கும் டிராம்களை வடிவமைத்து உருவாக்கினார். சைட்டோபிளாஸில் ஒரு பயணி அணுக்கருவில் முடிவடைந்தால், அவர்களின் TRAM வேலை செய்ததை அவர்கள் அறிவார்கள்.

முதல் சவால் உடனடியாக இருந்தது: தனிப்பட்ட செல்களில் ஒரு குறிப்பிட்ட இடத்தில் ஒரு புரதத்தின் அளவை அளவிட நம்பகமான முறைகள் எதுவும் இல்லை. எனவே ஒரு குறிப்பிட்ட நேரத்தில் ஒரு கலத்திற்குள் பயணிகளின் புரதங்களின் அளவு மற்றும் இருப்பிடத்தை அளவிடுவதற்கு Ng ஒரு புதிய முறையை உருவாக்கியது. பயிற்சியின் மூலம் ஒரு வேதியியலாளர், இதைச் செய்ய நுண்ணோக்கி மற்றும் கணக்கீட்டு பகுப்பாய்வு ஆகியவற்றின் புதிய திறன்களைக் கற்றுக்கொள்ள வேண்டியிருந்தது.

“இயற்கை இயல்பாகவே சிக்கலானது மற்றும் ஒன்றோடொன்று இணைக்கப்பட்டுள்ளது, எனவே இடைநிலை அணுகுமுறைகளைக் கொண்டிருப்பது முக்கியமானது” என்று என்ஜி கூறினார். “ஒரு துறையில் இருந்து மற்றொரு துறையில் உள்ள சிக்கலைத் தீர்ப்பதற்கு தர்க்கம் அல்லது கருவிகளை கடன் வாங்குவது பெரும்பாலும் 'என்ன என்றால்' கேள்விகள் மற்றும் கண்டுபிடிப்புகளில் மிகவும் உற்சாகத்தை ஏற்படுத்துகிறது.”

அடுத்து, அவள் அதை சோதனைக்கு உட்படுத்தினாள். அவளது TRAMகள், அவர்கள் பயன்படுத்திய விண்கலத்தைப் பொறுத்து, பயணிகளின் புரதங்களை அணுக்கருவிற்குள் மற்றும் வெளியே வெற்றிகரமாக நகர்த்தியது. இந்த ஆரம்ப சோதனைகள், வடிவமைப்பிற்கான சில அடிப்படை “விதிகளை” உருவாக்க உதவியது, பயணிகளின் மற்றொரு திசையில் இழுக்கும் போக்கை சமாளிக்க ஒரு விண்கலம் எவ்வளவு வலிமையாக இருக்க வேண்டும் என்பது போன்றது.

அடுத்த சவாலானது, நோயை உண்டாக்கும் புரத இயக்கத்தைத் தலைகீழாக மாற்றக்கூடிய மருந்துகளாக இருக்கக்கூடிய TRAMகளை அவர்களால் வடிவமைக்க முடியுமா என்பதுதான். முதலில், அவர்கள் ஒரு TRAM ஐ உருவாக்கினர், இது FUS ஐ இடமாற்றம் செய்கிறது, இது கருவிலிருந்து வெளியேறும் புரதம் மற்றும் ALS நோயாளிகளுக்கு ஆபத்தான துகள்களை உருவாக்குகிறது. உயிரணுக்களை அவற்றின் TRAM மூலம் சிகிச்சையளித்த பிறகு, FUS மீண்டும் கருவில் உள்ள அதன் இயற்கையான வீட்டிற்கு கொண்டு செல்லப்பட்டதையும், நச்சுக் கட்டிகள் குறைந்து செல்கள் இறக்கும் வாய்ப்புகள் குறைவாக இருப்பதையும் குழு கண்டது.

பின்னர் அவர்கள் எலிகளில் நன்கு அறியப்பட்ட ஒரு பிறழ்வை நோக்கி தங்கள் கவனத்தைத் திருப்பினார்கள், இது நரம்பியக்கடத்தலுக்கு அதிக எதிர்ப்புத் தெரிவிக்கிறது. பிற்பகுதியில் பென் பாரெஸ் மற்றும் பிறரால் பிரபலமாக ஆய்வு செய்யப்பட்ட பிறழ்வு, ஒரு குறிப்பிட்ட புரதத்தை நியூரான்களில் உள்ள அணுக்கருவிலிருந்து கீழே பயணிக்கச் செய்கிறது.

பிறழ்வின் பாதுகாப்பு விளைவைப் பிரதிபலிக்கும் ஒரு TRAM ஐ உருவாக்க முடியுமா என்று குழு யோசித்தது, புரதத்தை ஆக்ஸானின் இறுதி வரை சவாரி செய்ய எடுத்துச் சென்றது. அவற்றின் TRAM ஆனது இலக்கு புரதத்தை ஆக்சானின் கீழே நகர்த்தியது மட்டுமல்லாமல், நரம்பியக்கடத்தலைப் பிரதிபலிக்கும் அழுத்தத்திற்கு செல் மேலும் எதிர்ப்புத் தெரிவிக்கிறது.

இந்த அனைத்து எடுத்துக்காட்டுகளிலும், குழு தொடர்ந்து சவாலை எதிர்கொண்டது: TRAM இன் பயணிகள்-இலக்கு தலையை வடிவமைப்பது கடினம், ஏனெனில் விஞ்ஞானிகள் தங்கள் இலக்கு பயணிகளுடன் பிணைக்கக்கூடிய அனைத்து சாத்தியமான மூலக்கூறுகளையும் இன்னும் அடையாளம் காணவில்லை. இதைப் போக்க, குழு மரபணுக் கருவிகளைப் பயன்படுத்தி இந்த பயணிகளுக்கு ஒட்டும் குறிச்சொல்லை நிறுவியது. எதிர்காலத்தில், இந்த பயணிகளின் மீது இயற்கையாக நிகழும் ஒட்டும் துண்டுகளை கண்டுபிடித்து, புதிய வகையான மருந்துகளாக TRAM களை உருவாக்க முடியும் என்று அவர்கள் நம்புகிறார்கள்.

அவை இரண்டு விண்கலங்களில் கவனம் செலுத்தினாலும், இந்த முறை மற்ற எந்த விண்கலங்களுக்கும் பொதுவானது, செல் மேற்பரப்புக்கு பொருட்களைத் தள்ளுவது போன்றது, மற்ற செல்களுடன் தொடர்பு ஏற்படுகிறது.

பிறழ்ந்த புரதங்களை அவை இருக்கும் இடத்திற்கு திருப்பி அனுப்புவதைத் தாண்டி, TRAM கள் ஆரோக்கியமான புரதங்களை அவை சாதாரணமாக அணுக முடியாத செல்லின் பகுதிகளுக்கு அனுப்பப் பயன்படும் என்று நம்புகிறது, மேலும் இது சாத்தியம் என்று நமக்குத் தெரியாத புதிய செயல்பாடுகளை உருவாக்குகிறது.

“இது உற்சாகமானது, ஏனென்றால் நாங்கள் விதிகளைக் கற்றுக்கொள்ளத் தொடங்குகிறோம்,” என்று பானிக் கூறினார். “நாம் சமநிலையை மாற்றினால், புதிய நேரத்தில் ஒரு புரதம் புதிய மூலக்கூறுகளை புதிய நேரத்தில் அணுகினால், அது என்ன செய்யும்? என்ன செயல்பாடுகளை நாம் திறக்க முடியும்? என்ன புதிய உயிரியலை நாம் புரிந்து கொள்ள முடியும்?”

பானிக் பயோ-எக்ஸ் மற்றும் வு சாய் மனித செயல்திறன் கூட்டணியின் உறுப்பினராகவும் உள்ளார். மற்ற Stanford இணை ஆசிரியர்களில் Aofei Liu, வேதியியலில் ஒரு முன்னாள் பட்டதாரி மாணவர் மற்றும் Bianxiao Cui, வேலை மற்றும் Gertrud Tamaki வேதியியல் பேராசிரியரும் அடங்குவர். குய் பயோ-எக்ஸ், கார்டியோவாஸ்குலர் இன்ஸ்டிட்யூட் மற்றும் வு சாய் நியூரோ சயின்சஸ் இன்ஸ்டிடியூட் ஆகியவற்றில் உறுப்பினராக உள்ளார், மேலும் அவர் சரஃபான் சிஇஎம்-எச் இன் ஆசிரியப் பணியாளர் ஆவார். இந்த வேலைக்கு A*STAR பெல்லோஷிப் மற்றும் NIH/NIGMS ஆல் ஆதரவளிக்கப்பட்டது.