மார்பகம் மற்றும் புரோஸ்டேட் போன்ற ஹார்மோன்களால் இயக்கப்படும் புற்றுநோய்கள், பெரும்பாலும் ஃபோர்க்ஹெட் பாக்ஸ் புரதம் 1 (FOXA1) எனப்படும் தந்திரமான-இலக்கு புரதத்தை நம்பியுள்ளன. FOXA1 பிறழ்வுகள் இந்த வகையான புற்றுநோய்களை வளரவும் பெருக்கவும் உதவும். இன்று, FOXA1 மருந்துகளைத் தடுப்பது மிகவும் கடினம் — ஆனால் அது விரைவில் மாறலாம்.
ஸ்கிரிப்ஸ் ஆராய்ச்சி விஞ்ஞானிகள் FOXA1 இல் ஒரு முக்கியமான பிணைப்பு தளத்தை அடையாளம் கண்டுள்ளனர், இது எதிர்கால புற்றுநோய் சிகிச்சைகளுக்கு வழி வகுக்கும். குழுவின் கண்டுபிடிப்புகள், இது வெளியிடப்பட்டது மூலக்கூறு செல் அக்டோபர் 15, 2024 அன்று, சிறிய மூலக்கூறுகள் என்று அழைக்கப்படும் மருந்து போன்ற சிறிய இரசாயன கலவைகள் புரதத்துடன் எவ்வாறு தொடர்பு கொள்கின்றன என்பதையும் வரைபடமாக்கியது.
பெரிய அளவில் புரத தொடர்புகளை ஆய்வு செய்யும் போது, உயிரியல் மற்றும் வேதியியலில் நார்டன் பி. கிலுலா தலைவரான இணை-தொடர்புடைய எழுத்தாளர் பெஞ்சமின் க்ராவட், PhD இன் ஆய்வகத்தில் உள்ள புலனாய்வாளர்கள், சிறிய மூலக்கூறுகள் உண்மையில் FOXA1 உடன் தொடர்பு கொள்ள முடியும் என்று தீர்மானித்தனர்.
“FOXA1 வரலாற்று ரீதியாக தவிர்க்க முடியாததாக கருதப்பட்டது,” என்கிறார் க்ராவட். “சிறிய மூலக்கூறு மருந்துகள் பிணைக்கக்கூடிய மேற்பரப்புகளின் வகைகள் இல்லை என்று கருதப்படுகிறது, அதனால்தான் புரதத்தை குறிவைப்பது மிகவும் கடினமாக உள்ளது.”
அதன் கண்டுபிடிப்பைத் தொடர்ந்து, அந்த மூலக்கூறுகள் FOXA1 இன் செயல்பாடுகளை எவ்வாறு பாதிக்கலாம் என்பதை நன்கு புரிந்துகொள்ள, க்ராவட்டின் ஆய்வகம் மைக்கேல் எர்ப், PhD இன் ஆய்வகத்துடன் இணைந்தது.
க்ராவட் மற்றும் எர்ப் இருவரும் இரண்டு வகையான செயல்பாட்டு அடிப்படையிலான புரோட்டீன் விவரக்குறிப்பை (ABPP) பயன்படுத்தினர், இது க்ராவட்டின் ஆய்வகம் உலகளாவிய அளவில் புரதச் செயல்பாட்டைப் பிடிக்க முன்னோடியாக இருந்தது. இரட்டை அணுகுமுறை ஒரு சிறிய மூலக்கூறு FOAX1 உடன் பிணைக்க முடியுமா என்பதை தீர்மானிக்க மட்டுமல்லாமல், சரியான பிணைப்பு தளத்தை சுட்டிக்காட்டவும் அனுமதித்தது.
டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் எனப்படும் புரதங்களால் சில மரபணுக்கள் எவ்வாறு “ஆன்” மற்றும் “ஆஃப்” செய்யப்படுகின்றன, மேலும் இது புற்றுநோயை ஏற்படுத்தும் உயிரணு நிலைகளுக்கு எவ்வாறு வழிவகுக்கிறது என்பதில் எர்ப் மற்றும் அவரது குழு குறிப்பாக ஆர்வமாக உள்ளது. FOXA1 போன்ற டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் டிஎன்ஏவின் குறிப்பிட்ட பகுதிகளுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன மற்றும் ஒரு மரபணு செயல்படுத்தப்படுகிறதா (“ஆன்”) அல்லது ஒடுக்கப்பட்டதா (“ஆஃப்” செய்யப்பட்டுள்ளதா) என்பதைக் கட்டுப்படுத்துகிறது. செல்கள் எவ்வாறு செயல்படுகின்றன மற்றும் மாற்றங்களுக்கு பதிலளிக்கின்றன என்பதற்கு இந்த ஒழுங்குமுறை அவசியம் — ஹார்மோன்-உந்துதல் புற்றுநோய்கள் போன்றவை, இது பெரும்பாலும் FOXA1 ஐச் சார்ந்தது.
“FOXA1 என்பது மரபணுக் கட்டுப்பாட்டின் முதன்மை சீராக்கி அல்லது பரம்பரை-வரையறுக்கும் காரணி என்று அழைக்கிறோம்” என்று ஆய்வின் இணை ஆசிரியரும் வேதியியல் துறையின் இணைப் பேராசிரியருமான எர்ப் கூறுகிறார். “சிறிய மூலக்கூறுகளுடன் பிணைக்கக்கூடிய ஒரு குறிப்பிட்ட தளத்தை FOXA1 இல் கண்டறிந்தோம், இது மிகவும் முக்கியமான கண்டுபிடிப்பாகும், ஏனெனில் FOXA1 போன்ற டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் புற்றுநோய்க்கான கவர்ச்சிகரமான இலக்குகள் மட்டுமல்ல, பல நோய்களும் ஆகும்.”
டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியில் ஒரு சிறிய மூலக்கூறு பிணைப்பு தளத்தைக் கண்டுபிடிப்பது மிகவும் அரிதாக இருப்பதால், கண்டுபிடிப்பு எதிர்பாராதது.
“ஒரு பொதுவான ஒப்புமை என்னவென்றால், மருந்துகள் பூட்டுக்குள் உள்ள விசைகள் போன்ற புரதங்களுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன, ஆனால் நடைமுறையில் உள்ள அணுகுமுறை என்னவென்றால், பெரும்பாலான டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் திறக்க பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டிருக்கவில்லை” என்று எர்ப் கூறுகிறார். “FOXA1 இல் உள்ள பிணைப்பு தளம் ஒரு மறைக்கப்பட்ட பூட்டு போன்றது; இன்று இருக்கும் ABPP தொழில்நுட்பம் இல்லாமல், அதை எப்படி கண்டுபிடித்திருப்போம் என்று கற்பனை செய்வது கடினம்.”
மற்றொரு ஆச்சரியமான கண்டுபிடிப்பு: FOXA1 பொதுவாக மரபணு ஒழுங்குமுறையைக் கட்டுப்படுத்த டிஎன்ஏ அடிப்படைகளின் தனித்துவமான வரிசையுடன் பிணைக்கிறது – ஆனால் FOXA1 ஐ சிறிய மூலக்கூறுகளுடன் பிணைப்பது அது விரும்பிய வரிசைகளை மாற்றியது, இது புரதமானது வெவ்வேறு மரபணுக்களை குறிவைக்க அனுமதிக்கிறது.
இத்தகைய மூலக்கூறுகள் புற்றுநோயில் மரபணு ஒழுங்குமுறையை எவ்வாறு பாதிக்கின்றன என்பதைப் புரிந்துகொள்ள இந்த கண்டுபிடிப்பு எதிர்கால ஆராய்ச்சியாளர்களுக்கு உதவக்கூடும். சிறிய மூலக்கூறுகள் FOXA1 இன் DNA விருப்பங்களை மாற்றினால், அவை எந்த மரபணுக்கள் இயக்கப்படுகின்றன அல்லது முடக்கப்படுகின்றன — புற்றுநோய் வளர்ச்சியை பாதிக்கும்.
“சிறிய மூலக்கூறுகள் மரபணுவில் எழுதப்பட்ட தகவலை விளக்கும் FOXA1 இன் திறனை பாதிக்கக்கூடும் என்று நாங்கள் கண்டறிந்தோம்,” என்கிறார் எர்ப்.
மேலும், FOXA1 இல் உள்ள சில பிறழ்வுகள் சிறிய மூலக்கூறுகள் புரதத்துடன் இணைக்கக்கூடிய பகுதிகளுக்கு அருகில் பாதிக்கப்பட்டுள்ளன என்று குழு தீர்மானித்தது. இந்த பிறழ்வுகள் FOXA1 டிஎன்ஏவுடன் எவ்வாறு தொடர்பு கொள்கிறது என்பதை மாற்றியது — சிறிய மூலக்கூறுகள் செய்த அதே வழியில்.
“புற்றுநோயுடன் தொடர்புடைய பிறழ்வுகளுக்கான ஹாட்ஸ்பாட் சிறிய மூலக்கூறு பிணைப்பு நிகழ்வுகளுக்கான ஹாட்ஸ்பாட் என்றும் இது அறிவுறுத்துகிறது” என்று எர்ப் சுட்டிக்காட்டுகிறார்.
அவர்கள் முதலில் நினைத்ததற்கு மாறாக, சிறிய மூலக்கூறுகள் தாங்களாகவே FOXA1 உடன் இணைக்க முடியாது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர். அதற்கு பதிலாக, புரதம் ஏற்கனவே டிஎன்ஏ வரிசைகளுடன் பிணைக்கப்பட்டிருக்கும் போது மட்டுமே அவை FOXA1 உடன் பிணைக்க முடியும் — புற்றுநோய் சிகிச்சைகள் என சிறிய மூலக்கூறுகளின் செயல்திறன் ஒருவேளை டிஎன்ஏவுடன் FOXA1 இன் தொடர்புகளை நம்பியுள்ளது.
முன்னோக்கிப் பார்க்கையில், Erb மற்றும் Cravatt ஆனது FOXA1 லிகண்ட்களை அதன் செயல்பாடு மற்றும் புற்றுநோய் வளர்ச்சியின் எதிரிகளாக மேம்படுத்துவதை ஆராயவும், அதே போல் ABPP ஐப் பயன்படுத்தி FOXA1 க்கு அப்பாற்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளில் சிறிய மூலக்கூறு பிணைப்பு தளங்களைத் தேடவும் திட்டமிட்டுள்ளன.
“இப்போது நாங்கள் FOXA1 ஐப் படிக்க ரசாயன ஆய்வுகளை உருவாக்கியுள்ளோம், எங்கள் ஆராய்ச்சி புரதத்தை குறிவைக்கக்கூடிய மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு ஊக்கமளிக்கும் என்று நம்புகிறோம்” என்கிறார் க்ராவட்.